Il carcinoma prostatico rappresenta una delle tre cause principali di morte per neoplasia dopo i 60 anni e la principale dopo i 75 anni. In America, ogni anno, vengono diagnosticati 317.000 nuovi casi di tumore della prostata mentre nei paesi della Comunità Europea circa 85.000, con una mortalità rispettivamente di 41.000 e 35.000 pazienti. Fra i Paesi sviluppati il tasso di incidenza più elevato è stato osservato in Svizzera e poi in Scandinavia; solo il Giappone presenta una bassa percentuale di tumore prostatico; il suo tasso di incidenza sarebbe infatti pari ad un decimo di quello registrato nel Nord America. Dati recenti però, probabilmente a causai dell’occidentalizzazione dello stile di vita, dimostrano come l’incidenza del carcinoma prostatico sia in rapido aumento anche in questo Paese. Le Bermuda hanno il più alto tasso di mortalità per tumore prostatico: 29 decessi per 100.000 abitanti contro i 20 decessi della popolazione USA e Scandinava. In Italia, vengono registrati 15-20 decessi per 100.000 persone. Nella provincia di Genova, nel biennio 1980-81, il tasso di mortalità è stato molto elevato, raggiungendo quasi 26 decessi per 100.000 abitanti.

Patogenesi del tumore prostatico
L’origine del tumore della prostata è ancora molto controversa e non del tutto chiarita: già da molti anni, studi epidemiologici hanno permesso di identificare vari fattori predisponenti al carcinoma prostatico. Fra questi bisogna considerare i fattori dietetici, i fattori sociali e religiosi, i fattori razziali, i fattori ambientali, i fattori ormonali.

- fattori dietetici: numerosi studi hanno riportato un’associazione tra tumore della prostata e la dieta di tipo occidentale; in particolare sono state chiamate in causa le diete ad alto contenuto calorico, ricche di grassi e proteine animali. Nessuna apparente correlazione è stata invece riscontrata con il consumo di alcolici e l’abitudine al fumo
- fattori sessuali: alcuni autori hanno osservato che i pazienti con carcinoma prostatico, probabilmente per l’elevato livello di testosterone, abbiano avuto una attività sessuale più intensa e più precoce rispetto ad altri soggetti Una correlazione è stata trovata anche con le malattie veneree ed in particolare con la gonorrea: questo rapporto potrebbe essere spiegato ipotizzando che la gonorrea favorisca l’impianto di qualche virus oncogeno.
- fattori sociali e religione: studi condotti in USA hanno riportato tassi più elevati di carcinoma prostatico tra i Protestanti e i Mormoni, tassi più bassi per gli Ebrei ed intermedi per i Cattolici. Nessuna differenza di incidenza del carcinoma prostatico è stata registrata tra i diversi strati sociali della popolazione.
- fattori razziali: in alcune aree degli Stati Uniti, l’incidenza del carcinoma prostatico nella popolazione di colore è circa 80 volte più elevata rispetto ai bianchi.
- fattori ambientali: la prova più convincente della loro importanza proviene da studi sulle popolazioni immigrate; alcuni importanti studi hanno dimostrato come fra gli immigrati da regioni a basso rischio in quelle ad alto rischio vi sia un aumento dell’incidenza di carcinoma prostatico nelle generazioni successive.
- fattore ormonale:è sicuramente quello più importante; è ormai accertato che alti livelli serici di testosterone siano da considerare come i maggiori responsabili della crescita neoplastica della prostata: è stato dimostrato infatti che la somministrazione cronica di testosterone aumenta l’incidenza del tumore (Noble 1977) e, nell’80% dei casi, è stata documentata anche una elevata sensibilità ormonale (Sica 1979). 

Diagnosi del Cancro prostatico

a) quadri clinici

Il cancro della prostata, allo stadio iniziale, è spesso asintomatico e, nella maggior parte dei casi, i pazienti sono in buone condizioni generali. Da un punto di vista clinico il tumore della prostata può essere distinto in latente, incidentale, manifesto ed occulto. Il carcinoma latente viene scoperto casualmente in corso di autopsie ma per tutta la vita non ha mai dato alcun segno di sé: si pensa che esso sia 100 volte più frequente del tumore manifesto; il carcinoma prostatico incidentale (6% circa) viene diagnosticato dopo intervento di adenomectomia o resezione della prostata (TURP) per ipertrofia prostatica benigna oppure accertato con la biopsia prostatica (pTlc); il carcinoma manifesto è sempre evidenziabile e dà luogo a manifestazioni cliniche della malattia; infine quello occulto viene svelato dalla presenza di metastasi a distanza con obiettività prostatica negativa. Solo il 20% dei pazienti richiede una visita specialistica urologica per dolore osseo, pelvico o perineale, a causa della presenza della malattia metastatica. La maggior parte dei pazienti presenta una ostruzione prostatica di grado variabile che viene distinta in tre fasi.Nella prima fase è presente soprattutto uno stadio irritativo: la prostata è discretamente aumentata di volume, e il paziente riferisce una minzione difficoltosa con mitto debole. Nella seconda fase predominano i sintomi di ostruzione: il paziente è incapace di svuotare la vescica completamente, per cui ad ogni atto minzionale si verifica una sensazione continua di stimolo urgente alla minzione; in questo stadio sono frequenti infezioni e spesso insorgono sintomi aggiuntivi come aumento delle frequenze minzionali (pollachiuria) e presenza di sangue nelle urine (ematuria). La terza fase si instaura quando il paziente presenta una ritenzione completa di urina. La diagnosi di carcinoma prostatico viene effettuata mediante l’esplorazione rettale, la determinazione serica dell’Antigene Prostatico Specifico (PSA), l’Ecografia prostatica transrettale e dalla biopsia prostatica effettuata per vie transperineale oppure transrettale.

b) indagini diagnostiche

Indagini di Laboratorio
Possono confermare la diagnosi clinica di carcinoma della prostata.
Attualmente il parametro più importante da considerare è il dosaggio nel siero del PSA (prostate pecific antigen) della fosfatasi alcalina e fosfatasi acida prostatica. Il PSA è un enzima (protesasi) che viene secreto quasi esclusivamente dalla prostata; il suo dosaggio plasmatico costituisce un indicatore molto affidabile della presenza del carcinoma prostatico. I valori di PSA evidenziano una buona correlazione con il volume e lo stadio del tumore. Vengono considerati normali i valori di PSA compresi tra 0 e 4 ng/ml pensando anche che vi sono casi di tumore prostatico con un PSA inferiore a 4. Benché molto sensibile, il PSA manca però di specificità poiché un aumento delle sue concentrazioni seriche può essere riscontrato anche in pazienti affetti da ipertrofia prostatica benigna o da infezioni della prostata. Comunque livelli di PSA superiori a 10ng/ml, in assenza di prostatite o di manovre endoscopiche recenti, devono sempre far sospettare il cancro della prostata. Secondo gli orientamenti più recenti, il PSA viene considerato un indicatore dell’attività tumorale più sensibile della scintigrafia ossea e, per questo, più affidabile per monitorare la progressione del carcinoma prostatico nei pazienti con metastasi ossee.

Esplorazione rettale
L’esplorazione rettale rappresenta tuttora una metodica molto sensibile nella diagnosi di neoplasia prostatica, sviluppandosi questa, nella maggior parte dei casi, nella zona periferica della ghiandola. Il tumore sarà apprezzato come un nodulo circoscritto o diffuso (a secondo dello stadio della malattia) con una consistenza maggiore rispetto al restante tessuto prostatico: bisogna però tenere presente che un’area di maggiore consistenza non è sinonimo di tumore: essa potrà essere causata anche da una calcolosi prostatica o da una infiammazione cronica della prostata. Infine il referto palpatorio, in alcuni casi, può essere anche completamente negativo come nei carcinomi incidentali, nelle forme mute o nei tumori della zona parauretrale della prostata. Da tutto ciò ne risulta che l’esplorazione rettale è una metodica dotata di alta sensibilità (80% circa) e di bassa specificità in quanto il 35% circa dei noduli biopsiati, risultano negativi all’esame istologico.

Ecografia prostatica transrettale

Probabilmente non rappresenta una indagine migliore dell’esplorazione rettale, ma possiede l’indubbio vantaggio di costituire un ottimo mezzo di stadiazione.
All’ecografia il tumore viene descritto per lo più come un’area ipoecogena e periferica. Attualmente l’impiego di sonde a frequenza variabile tra 7.5 e 9 Mhz ha reso molto più agevole il riscontro di aree sospette o francamente ipoecogene ele sonde sono grado di guidare l’ago bioptico nel punto della lesione ogniqualvolta si renda necessaria la biopsia prostatica transrettale.
Con l’ecografia transrettale vengono abitualmente indagate anche le vescichette seminali, la vescica e tutte le altre strutture periprostatiche.
In questi pazienti risulta anche utile una ecografia addominale e renale per escludere eventuali dilatazioni di tratti urinari

Scintigrafia ossea
La scintigrafia ossea è un esame codificato per la stadiazione del cancro prostatico, poiché le ossa sono la sede più comune di metastasi, dopo i linfonodi pelvici. Il suo limite principale è comunque la sua aspecificità: infatti, qualsiasi condizione infiammatoria, post-traumatica o maligna delle ossa darà luogo ad un’area “calda”. In questi casi, per dirimere qualsiasi dubbio è necessario eseguire una radiografia mirata della zona di ipercaptazione. Attualmente si ritiene che la scintigrafia ossea sia utile nella valutazione iniziale dell’estensione metastatica della malattia, mentre risulterebbe meno affidabile per il monitoraggio della risposta terapeutica o della progressione del tumore: per esempio, rispetto al dosaggio del PSA, l’esame avrebbe una inerzia che spesso conduce ad un ritardo di diagnosi di progressione di circa un anno.

Rx delle ossa

Le radiografie della colonna vertebrale e del bacino possono individuare aree di osteolisi o di osteosclerosi che indicano metastasi da carcinoma prostatico

Biopsia prostatica

La diagnosi di carcinoma prostatico deve essere sempre confermata dalla biopsia che può essere eseguita per via perineale o per via transrettale. La prima richiede l’anestesia locale o regionale e viene effettuata con l’aiuto della ecografia transrettale che è in grado di guidare la punta dell’ago bioptico nella sede della lesione.

Entrambi i tipi di biopsie sono generalmente precedute e seguite da un breve ciclo di farmaci antibatterici o antibiotici, per evitare eventuali infezioni.

In caso di lesioni agevolmente palpabili, l’agobiopsia transrettale, con ago sottile guidato dal dito o dall’ecografia prostatica, conduce quasi sempre alla dimostrazione citologica del tumore.

Dopo aver accertato la presenza del tumore prostatico, prima di procedere a qualsiasi tipo di terapia è indispensabile effettuare, attraverso gli esami finora descritti, quella che in termini tecnici viene chiamata Stadiazione del tumore

Stadiazione
La stadiazione clinica del carcinoma prostatico è un procedimento standard impiegato da urologi e oncologi per valutare l’estensione del tumore primitivo e determinare la presenza o assenza di metastasi.
A livello internazionale, attualmente sono utilizzati due sistemi di stadiazione: Il sistema A-D (Whitmore-Jewett) è più diffuso nel Nord America e in Italia per la sua semplicità (tab 4) Lo stadio A indica il tumore non palpabile; lo Stadio B un tumore palpabile ma confinato alla ghiandola prostatica, lo stadio C un cancro esteso al di fuori della ghiandola prostatica, infiltrante la capsula o le vescichette seminali; lo stadio D indica una neoplasia metastatizzata

<>Nella maggior parte dei Paesi i tassi di mortalità sono comunque in aumento

Il secondo sistema TNM (Tumor, Nodes,Metastases)

viene adottato di più in Europa e considera separatamente le dimensioni della neoplasia, la presenza e l’entità delle metastasi linfonodali, nonchè la presenza di metastasi a distanza

Più del 95% dei tuòori maligni della prostata sono classificati come adenocarcinomi

La classificazione della citologia viene fatta in base ad una scala da 1 a 3 (Mostofi) ed in base al grado di differenziazione cellulare:
G l = elevata differenziazione cellulare
G2= moderata differenziazione
G3= scarsa differenziazione

Classificazione Clinica T.N.M.

Categoria “T” - Tumore Primitivo
T0 – nessuna evidenza di tumore primitivo
T1 – tumore incidentale non evidenziabile clinicamente
T1 a- tumore presente in meno del 5% del tessuto resecato
T1 b- tumore presente in più del 5% del tessuto resecato
T1 c- biopsia positiva in pazienti con livelli di PSA elevati
T2 – tumore clinicamente manifesto limitato alla prostata
T2 a- Il tumore interessa 1/2 lobo o meno
T2 b- Il tumore interessa più di mezzo lobo o un lobo
T2 c- il tumore interesse due lobi
T3 – tumore infiltrante la capsula prostatica ed oltre
T3 a- estensione extracapsulare monolaterale
T3 b- estensione extracapsulare bilaterale
T3 c- il tumore invade le vescicole seminali
T 4 – tumore fisso o invasione di strutture limitrofe oltre le vescicole seminali
T4 a- invasione del collo vescicale e/o dello sfintere esterno e/o del retto
T4 b- invasione dei muscoli elevatori e/o tumore fisso alla Parete pelvica

Categoria “N” - Linfonodi regionali
N0 – linfonodi regionali indenni
N1 – metastasi in un singolo linfonodo < 2 cm
N2 – metastasi in un solo linfonodo > 2 cm < 5 cm o a più linfonodi
N3 – metastasi in un singolo linfonodo > 5 cm

Categoria “M” - Metastasi a distanza
M0 – non segni di metastasi a distanza
M1 – segni di metastasi a distanza

Follow up del paziente oncologico

Terapia del Carcinoma Prostatico

follow up del paziente oncologico

MARKERS (PSA)

ERCOGRAFIA ADDOMINALE PROSTATICA
SCINTIGRAFIA OSSEA
RX TORACE

A- terapia chirurgica
La terapia ottimale per il carcinoma della prostata clinicamente localizzato è ancora oggi altamente controversa. Le possibilità terapeutiche includono la chirurgia, con la prostatectomia radicale, la radioterapia e l’approccio conservativo. Storicamente i pazienti erano scoraggiati a sottoporsi alla prostatectomia radicale a causa della significativa mortalità e complicanze legate alla procedura chirurgica. Negli ultimi anni, l’abilità da parte del chirurgo e le nuove acquisizioni di anatomia chirurgica hanno consentito di effettuare l’intervento con scarse complicanze e limitate riduzioni della qualità della vita. Noi, assieme alla maggior parte degli altri autori, riteniamo che la prostatectomia radicale, inequivocabilmente, rappresenti la più efficace terapia per il tumore confinato alla prostata, in quanto permette la guarigione completa della malattia. L’intervento prevede l’asportazione completa della prostata e di tutti i linfonodi regionali (iliaci e otturatori), che spesso possono essere sede di metastasi. Dopo gli studi di Walsh, questo tipo di intervento viene eseguito secondo la tecnica “Nerve sparing” e cioè preservando quelle fibre nervose (nervi erigendi) che permettono di ottenere l’erezione. Le più alte sopravvivenze si ottengono nei pazienti con le seguenti caratteristiche:
- malattia confinata alla prostata (stadio A2-B; T1-T2)
- grado di differenziazione cellulare medio-basso.
- étà inferiore a 70 anni.
Al di fuori di questi criteri di selezione è incerto che la chirurgia radicale o la radioterapia consentano di ottenere la cura completa del tumore.
Già da qualche anno però la chirurgia radicale viene riservata anche agli stadi più avanzati della malattia prostatica (stadio C-D1: pT3 N0 N1); in questi casi la terapia chirurgica viene talora preceduta dalla terapia ormonale neoadiuvante allo scopo di ridurre il volume ghiandolare e la massa neoplastica. In questi casi si è visto che la terapia combinata (chirurgia + terapia ormonale) risulta efficace e garantisce risultati superiori alle singole modalità terapeutiche.
Gli effetti collaterali della prostatectomia radicali sono rappresentati dall’incontinenza urinaria e dalla impotenza; la prima è stata riscontrata in una percentuale inferiore al 5% .
La potenza sessuale viene conservata in percentuale variabile dal 35 al 70 %. Questa estrema variabilità crediamo sia determinata, oltre che da una corretta esecuzione dell’intervento nerve sparing (preservazione dei nervi crigendi), anche dall’età, dalla vascolarizzazione e dallo stato psichico che, proprio per la malattia, può essere alterato.
Oggi, a differenza del passato, quando il paziente, per motivi non del tutto ancora chiariti, non beneficia della tecnica “nerve sparing”, può risolvere il problema della potenza sessuale mediante terapie intracavernose con farmaci vasoattivi o, in ultima ipotesi, mediante l’impianto di moderne e sofisticate protesi peniene. Infine la chirurgia può essere condotta con scopi palliativi per risolvere le complicanze ostruttive (TURP)

b) Radioterapia
La radioterapia riveste sicuramente un ruolo di primo piano nel trattamento del carcinoma prostatico sia da sola che in associazione ad altre possibilità terapeutiche
Indicazioni alla radioterapia esistono sia negli stadi ad estensione locoregionale limitata che negli stadi ad estensione locoregionale avanzata o addirittura negli stadi metastatici.
Il trattamento radiante può essere utilizzato anche in associazione alla chirurgia o alla terapia medica.
La radioterapia come alternativa alla chirurgia è stata spesso oggetto di discussione, in quanto i risultati sembrano decisamente inferiori rispetto all’intervento chirurgico radicale
La Criochirurgia è una moderna terapia praticata per via percutanea, che è stata di recente sperimentata e divulgata in America con risultati tuttora da definire.

Terapia ormonale
E’ noto da tempo (Huggins e Hodges 1941) che il tessuto prostatico normale, quello ipertrofico e quello carcinomatoso rispondono alla somministrazione degli ormoni androgeni. Nel corso di questi anni la terapia medica sistemica del carcinoma prostatico è stata indirizzata alla ricerca di farmaci in grado di contrastare la stimolazione dell’ormone maschile. Il 95% del testosterone circolante e altri androgeni sono prodotti dai testicoli, mentre il surrene produce il rimanente 5%. La terapia ormonale viene utilizzata essenzialmente per trattare il tumore prostatico metastatizzato. In presenza di una malattia con metastasi ossea non trattata, con conferma alla scintigrafia ossea, la terapia ormonale è in grado di produrre un miglioramento nel 60-80% dei casi(Sogani-Fair, 1987) solo il 30-40% dei pazienti possono rivelarsi non rispondenti alla terapia endocrina

Trattamento endocrino

sembra migliorare la sopravvivenza globale, ma la scelta del tempo giusto del trattamento è ancora controversa: sembra comunque che una terapia ormonale precoce sia in grado di influenzare positivamente la sopravvivenza rispetto ad una terapia dilazionata o instaurata non appena compaiono i primi sintomi. L’elenco dei farmaci impiegati nella terapia del carcinoma prostatico è lunga e molto eterogenea.

Orchiectomia bilaterale
Ha rappresentato per molti anni la terapia iniziale e più comune del carcinoma prostatico; ancora oggi, in caso di neoplasie in fase avanzata, per alcuni autori (Schroder 1991, Deins 1992), viene considerata una terapia standard. Attualmente crediamo però che, considerata l’alta possibilità di scelta di farmaci, l’intervento sia da proscrivere.

Estrogeno terapia
(Dietistilbestrolo) per molti anni ha rappresentato una alternativa alla castrazione chirurgica. Gli estrogeni, con differenti meccanismi di azione determinano un azzeramento della produzione di testosterone. Fra gli effetti collaterali degli estrogeni bisogna ricordare la depressione, l’impotenza, le vampate di calore, ginecomastia dolorosa e tossicità cardiovascolare.

Progestinici di sintesi
(Medrossiprogesterone acetato, megestrolo acetato) per le loro caratteristiche, vanno affermandosi come farmaci di seconda linea nel trattamento del carcinoma avanzato e possono essere utilizzati sia per la loro attività antitumorale, che come farmaci di supporto in quanto dotati di azione antidolorifica, stimolazione dell’appetito, miglioramento dello stato soggettivo con riduzione della stanchezza.

Antiandrogeni
Sono in grado di ridurre le concentrazioni di testosterone plasmatiche a valori che sono uguali a quelli ottenuti con la castrazione. Tra gli antiandrogeni steroidei va ricordato il ciproterone acetato. Tra gli antiandrogeni puri vanno ricordati la flutamide, la nilutamide e bicalutamide (Casodex*)
I farmaci che sicuramente hanno avuto maggiore successo nella terapia del carcinoma prostatico sono gli analoghi dell’LHRH. Tali composti sono stati introdotti in terapia agli inizi degli anni 80 ottenendo vasti consensi per gli scarsi effetti collaterali. La terapia medica con analoghi agonisti dell’LHRH riveste oggi un ruolo di primaria importanza nei pazienti con carcinoma prostatico disseminato per diversi motivi:
a) efficacia dell’azione terapeutica paragonabile alla castrazione chirurgica con una risposta positiva che si realizza in un’alta percentuale di pazienti nei primi due o tre mesi di terapia
b) scomparsa del dolore quando presente;
c) assenza di effetti collaterali di rilievo, se si escludono quelli legati all’azione del farmaco (abolizione della libido, deficit della potenza e dell’erezione nel 60% dei casi).Circa la metà dei pazienti lamenta comparsa di vampate di calore e sudorazione anche modeste, che possono anche scomparire nel tempo
Per prevenire alcuni effetti collaterali legati alle prime somministrazioni degli LHRH ANALOGHI agonisti è necessario far precedere questa terapia dalla somministrazione di antiandrogeni per tre mesi. Gli analoghi attualmente disponibili sono rappresentati dal Buserelin (Suprefact Retard*), Goserelin (ZOLADEX*),Leuprolide(ENANTONE Depot*), Triptorelin (DECA­PEPTYL *).
Gli analoghi antagonisti dell’LHRH (non ancora in commercio) esercitano la loro azione a livello recettoriale, determinando una inibizione della secrezione delle gonadotropine e quindi di testosterone. Infine gli Inibitori della biosintesi steroidea quali Aminoglutamide e Chetoconazolo, rivestono un ruolo di secondaria importanza nel trattamento del carcinoma prostatico anche per la frequenza e gli effetti collaterali. Tali farmaci sono impiegati nelle forme in progressione dopo un iniziale trattamento endocrino ed anche in associazione con analoghi allo scopo di ottenere un blocco androgenico totale.

GIORGIO CARMIGNANI – Direttore Istituto Clinica Urologica

ALDO DE ROSE – Aiuto Istituto Clinica Urologica

Pubblicazione del 1997